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晶易科普 | 審評專家談藥學研究原始記錄常見問題

文章出處:原創 人氣:272 發表時間:2019-05-10

《藥品注冊管理辦法》要求“申請人應當提供充分可靠的研究數據,證明藥品的安全性、有效性和質量可控性,并對全部資料的真實性負責”。作為配套的規范性文件,2008年國家食品藥品監督管理局發布《藥品注冊現場核查管理規定》,規定應對所受理藥品注冊申請的研制情況進行實地確證,對原始記錄進行審查,以確認申報資料的真實性、準確性和完整性。

原始記錄是申請人或其委托人進行了相應的研制工作的證據性文件,也是藥品研究機構撰寫藥品申報資料的依據。申報資料中申請人或其委托人完成實驗工作所使用的物料、儀器設備,采用的實驗條件、實驗方法、操作步驟、實驗過程,觀察到的現象,測定的數據,得出的結果結論等均應在原始記錄中有記載和體現,是對原始記錄中記載的試驗內容的總結與提煉。

真實、規范、完整的實驗記錄是保證藥品研究結果真實可靠的基礎。只有客觀、準確、及時的記錄整個藥品研制的過程,真實地反映試驗過程和結果,研究軌跡清楚、可追溯,研究過程可重復,才能證明申報資料的真實性,才能保證其申報資料的數據準確、可靠。

2000年1月3日國家藥品監督管理局為加強藥品研究監督工作,保證藥品研究質量,發布了《藥品研究實驗記錄暫行規定》。明確藥品研究實驗記錄是指在藥品研究過程中,應用實驗、觀察、調查或資料分析等方法,根據實際情況直接記錄或統計形成的各種數據、文字、圖表、聲像等原始資料?;疽笫钦鎸?、及時、準確、完整,防止漏記和隨意涂改。

臨床前研究分為藥學研究和藥理毒理研究。2003年為提高藥物非臨床研究的質量,確保實驗資料的真實性、完整性和可靠性,保障人民用藥安全,國家食品藥品監督管理局發布了《藥物非臨床研究質量管理規范》。藥理毒理研究尤其是安全性試驗,一般是在GLP實驗室完成的。

由于在GLP實驗室認證和日常檢查中,對其研究記錄有嚴格的要求和審查,因此,其研究記錄一般比較規范。而藥學研究單位由于沒有類似這樣的準入限制和日常監管,藥品注冊研制現場核查時經常發現一些實驗室原始記錄存在規范性的問題,不符合對原始記錄的基本要求,有可能影響到試驗結果的準確和完整?,F將近年來,在藥學研制現場核查時發現的原始記錄中存在的問題以及產生的原因進行分析和總結。


1、存在真實性問題的記錄

2008年《藥品注冊現場核查管理規定》發布前后,核查原始記錄,發現許多原始記錄基本是申報資料的“手抄本”,原始記錄與申報資料高度一致,沒有摸索和失敗的記錄,試驗數據高度重復,如批生產記錄,不同批次高度一致;溶出度、殘留溶劑檢查數據精密度極高。此類原始記錄一般存在惡意造假的情況,一般是試驗時只零散的記錄了一些數據,甚至根本沒有進行試驗,申報資料參照模板整理完后,按照申報資料抄寫原始記錄,根據需要,隨意的取舍,甚至編造試驗及數據。

沒有篩選、摸索過程和試驗依據,沒有失敗的記錄。常常出現申報資料的信息量大于原始記錄,或者申報資料的內容是正確的,而原始記錄是錯誤的情況。對于這類情況,在原始記錄核查中會通過對試驗可行性的審查、可疑數據的復查等,在現場進行確認,一經發現存在真實性問題,均按照不通過處理。


2、原始記錄不規范問題解析

除發現存在真實性問題的品種外,核查時還發現記錄不規范,不符合原始記錄基本要求的情況,存在準確性和完整性的問題。

2.1造成原始記錄不規范的主要原因包括以下幾方面

2.1.1事后謄寫將物料量、測定數據、試驗結果等隨意記在一張紙上,或找一個臨時的本子記錄,試驗完成后再謄寫或整理實驗記錄。不僅有可能在謄寫過程中出現筆誤,增大了發生錯誤的幾率,造成結果不準確,出現申報資料與原始記錄不一致的情況;甚至還有可能參照實驗結果,向著自己主觀判斷的結果靠,給修改數據和現象“制造”了機會,造成偏差。

2.1.2先試驗后記錄液相、氣相等試驗,對樣品進行處理、進樣等,打出圖譜,幾天后,按照圖譜的信息寫試驗記錄,試驗記錄日期晚于圖譜日期。這樣有可能造成稱樣量、溶液體積、配制過程等數據的錯誤,影響最終結果。

2.1.3以試驗方案代替實驗記錄試驗前將試驗方案抄寫在記錄本上,試驗過程中僅將稱量、測定數據填寫在相應的位置,未及時記錄真實的試驗過程。這樣有可能使試驗過程中的一些非預期情況漏記,造成錯誤,影響數據和結果的準確性。

2.1.4采用模板化原始記錄由于藥品研制不同于藥品生產和日常檢驗工作,存在許多不可預知的情況,不同品種的試驗方法、試驗過程、現象及結果往往是不同的,模板往往不能將所有的研究情況統統包括在內,在使用模板化原始記錄時,對于模板不適用的非預期情況,不能如實記錄,造成結果不準確。

2.2原始記錄不規范情況解析

《藥品研究實驗記錄暫行規定》中規定原始記錄的內容包括實驗名稱、實驗目的、實驗設計或方案、實驗時間、實驗材料、實驗方法、實驗過程、觀察指標、實驗結果和結果分析等內容,現將各部分內容發現不規范的常見情況及原因解析如下,并對如何滿足其規定要求,提供一些意見和建議。

2.2.1實驗名稱課題名稱和實驗名稱,需保密的可用代號。常見問題:一些創新藥,往往采用代碼,但研究過程中代碼隨意變更,不同研究組、委托研究等使用的代碼不一致。對于研究課題較多的研究單位,使用代號的應該有代號的管理制度及相應的文字記錄,既能起到保密作用,也可以避免出現差錯且可溯源。

2.2.2實驗設計或方案是實驗研究的實施依據。在試驗開始之前,應有一份詳細的實驗設計或方案,并由設計者和(或)審批者簽名。應該包括文獻調研分析及參考文獻、前期試驗總結、擬解決的問題、初步的實驗方法和步驟等。

2.2.3實驗時間每次實驗須按年月日順序記錄實驗日期和時間。常見問題:沒有記錄實驗日期;試驗記錄是活頁紙,沒有按照時間順序成冊(包括儀器使用記錄),造成時序的混亂。由于研制記錄涉及的內容多,時間跨度長,如果沒有按照時間順序記錄試驗并明確的標注時間,往往會影響試驗的有序開展,容易造成混亂和差錯;此外,如果研究時序沒有清楚的脈絡,往往對現場核查造成困擾,有可能做出“存在真實性問題”的判斷。

2.2.4實驗材料在首次使用或試驗材料有變化時,應在相應的試驗記錄中加以說明;要保留實驗材料的來源證明性材料:如發票、合格證、出入庫記錄、購貨合同等;如為贈送的,要有贈送證明;自行試制或飼養的,要有試制記錄、飼養記錄、內部領取憑證(或交接記錄)等。常見問題:試驗材料信息記錄不完整,試驗不能重現,準確性無法判斷;物料來源資料不完整,使用數量大于購買數量等。

以下幾類試驗材料記錄中應包括的信息如下。

2.2.4.1樣品和對照品的來源、批號及效期。

常見問題:

記錄不完整:

①方法學研究中未記錄樣品的批號/供試品來源信息。不同工藝研究階段樣品的雜質情況有可能不同,在原始記錄和申報資料中,進行有關物質研究時,尤其要注明所用樣品的批號。在方法開發及研究階段,要重視所用的樣品信息,記錄所使用樣品的批號,做到樣品的可追溯性,保證方法的適用性;

②質量研究原始資料中,未見相關對照品、雜質對照品來源、批號、標化等信息,且在進行有關物質、異構體、含量測定等計算時,均未對使用的對照品純度等信息進行標示;

③原始記錄中沒有原研制劑的相關信息;

④未見異構體檢查時用消旋體對照品的來源記錄及標化記錄。研究所用消旋體對照品多為自制,其制備記錄常常在原始記錄核查時,沒有與其他記錄同時提交。這一情況的發生,往往反映了原始記錄存檔工作不規范,沒有對研究中涉及的記錄等及時歸檔,造成遺漏。

造成供試品、樣品來源信息缺失的原因常見的有以下幾種情況:

①粗品是合成室提供,質量研究所使用的合成粗品未記錄粗品來源、批號、含量等信息;

②小試樣品、空白輔料等由制劑室提供,空白試驗、專屬性試驗、輔料干擾試驗、強制降解試驗等質量研究中使用輔料、空白、陰性空白等,原始資料中未見相關的試制記錄、來源及批號。尤其在研究復方制劑,空白處方可能不同,一定要明確空白輔料的配制情況;

③外包、委托試驗要注意留存試制記錄、相互之間物料的交接、郵寄記錄和憑證,以便溯源及作為證明性的文件使用。尤其對原、輔料進行了特殊處理,而申報單位沒有相應的條件時,更應該保存相應的證明性文件。如某原料藥微粉化處理外包完成,原始記錄中缺少樣品交接、微粉后樣品粒度分布檢測評價的相關內容,造成制劑中對原料粒度要求不夠明確。

2.2.4.2儀器設備名稱、型號、儀器編號:

詳細記錄試驗所使用儀器設備的名稱、型號,儀器編號,即對實驗所用儀器設備可溯源。

實驗室有多臺同型號或同類別的儀器時,應進行編號,賦予每臺儀器唯一性信息,并在實驗記錄中詳細注明儀器使用的情況。同一研究課題在不同儀器上同時進行同一試驗項目時,尤其要在實驗記錄上注明各試驗是在哪臺儀器上進行的。

如:在質量研究中,使用大量相同型號儀器、色譜柱,實驗人員僅記錄了儀器型號、色譜柱填料、色譜柱長度直徑等內容,但未標注具體唯一標識,造成各試驗及圖譜儀器使用情況無法追溯;在HPLC檢測條件摸索中,更換色譜條件時,僅從圖譜看,平衡時間不夠,實際的情況是為節約時間,提前在另一臺液相色譜儀上沖洗色譜柱;還有的出現兩張圖譜時間重疊情況,實際是在兩臺同型號的液相色譜儀上同時進行檢測,但實驗記錄上均未詳細記錄,疑似存在真實性問題。

在試驗中如果用到了特殊的儀器設備、器皿等,也應特別注明。如:某試驗,因樣品的特殊性應采用鉑金坩堝,在測定熾灼殘渣時記錄中沒有體現,無法證明其試驗過程和結果的真實性。

2.2.4.3自制試劑的配制方法、配制時間和保存條件等。

使用按照藥典或確定的標準配置的溶液時,也應詳細記錄溶液的配置時間、配制過程,包括稱樣量、溶劑的加入體積等。

常見問題:沒有記錄取樣量、操作步驟等,無法判斷溶液濃度的準確性。如:氯化物的鑒別試驗原始記錄不完整,僅寫依法測定;重金屬檢查中,無標準鉛濃度及取樣量的記錄;比旋度、鑒別、酸度及溶液的澄清度與顏色所使用的溶液,均無取樣量及稀釋過程記錄。在進行這類試驗時,往往是在統一模板中記錄,模板只根據質量標準規定了具體的操作方法,如:取樣量、樣品配制濃度、檢查方法等,但在操作部分沒有設計相應的空格記錄上述信息。

對于緩沖溶液、流動相、儲備液、標準液等即使是經常配制的,每次在配制時都應該記錄各試劑的實際稱樣量、溶劑使用體積、簡單配制步驟等,以保證數據的完整性和準確性。對于多次使用的試劑、溶液,更應該注意要標注配制日期、效期、批號、保存條件等。

2.2.5實驗環境

根據實驗的具體要求,對環境條件敏感的實驗,應記錄當天(時)的天氣情況和實驗的微小氣候(如光照、通風、潔凈度、溫度及濕度等)。

2.2.5.1沒有記錄環境情況,導致不確定因素增加,對于一些實驗的異常情況,無法確定原因。此外,受環境影響的試驗,如無相應記錄,無法判斷試驗的準確性。如:含量測定為非水滴定,滴定液的溫度,測定時的溫度都沒有相關記錄;非水滴定含量項下高氯酸滴定液濃度未進行溫度校正;比旋度測定一般測定溫度要求20℃,原始記錄無相應試驗時的溫度記錄。

2.2.5.2穩定性試驗、影響因素試驗、破壞試驗沒有取、放樣記錄,沒有記錄樣品的存放條件,未記錄樣品的包裝情況,沒有記錄放樣、取樣時間。如:對光敏感的試驗,未記錄避光情況;影響因素試驗、光照破壞試驗中光照試驗未記錄光照強度。雖然按照《原料藥與藥物制劑穩定性試驗指導原則》,影響因素試驗一般是去除包裝進行試驗的,穩定性試驗是采用上市包裝,但在進行具體試驗時,尤其在考察樣品穩定性的初期階段以及包裝材料篩選時應明確記錄放樣時樣品的狀態。

2.2.5.3穩定性試驗方案中規定了穩定性試驗放樣條件,在原始記錄中沒有填寫具體的放樣條件,只是寫明了試驗目的,如:加速、長期、影響因素光照、高濕、高溫40℃,高溫60℃等,在原始記錄中沒有填寫具體的放樣條件。未記錄放樣時是否去除包裝。雖然試驗方案中規定了相應的條件,但在進行試驗時,要記錄每個觀測點的溫濕度、光照等數據,觀測頻率要根據控制環境的設備的穩定性情況來定,并應進行過相應的驗證。

2.2.5.4穩定性試驗、影響因素試驗取出樣品后,未立即檢測的,缺少樣品取出后的放置方式和條件。如:影響因素10天取樣時,由于其他課題的試驗正在進行,取樣后未立即測定(如92.5%RH10天取樣后放置至14天測定)也沒有記錄存放條件。

2.2.5.5熱循環試驗只有實驗方案,無具體操作步驟。對于熱循環試驗,除在實驗方案中明確試驗方法和步驟外,還應在試驗過程中詳細記錄試驗的操作步驟,包括溫度、取放樣時間等,以保證試驗的可重復性,保證數據的準確性。如熱循環試驗歷時12天,經2℃~8℃2天,40℃2天,3次循環,條件變更無具體記錄,無具體時間、條件等記錄,無取樣記錄。

2.2.6實驗方法

常規方法在首次實驗記錄時注明來源,簡述步驟;改進、創新方法應詳細記錄實驗步驟和操作細節。要記錄確定方法的依據,包括提供文獻資料及與早期試驗的關聯。在進行工藝、質量、動物試驗方法學摸索試驗時,應記錄方法有哪些改變、改變目的、考察指標等。

2.2.7實驗過程

具體操作、觀察到的現象,異?,F象的處理及其產生原因,影響因素的分析等。對于藥學實驗,在實驗過程中應具體記錄的內容為

物料:固體,應記錄具體的稱量量;液體記錄體積;溶液配制方式:加熱、振搖、磁力攪拌、超聲等。工藝:物料的前處理、投入的物料名稱和量、投入方式和步驟、操作步驟、各工藝參數、現象、得到的物料量、異常情況及處理等。中間體的監控:監控時間點、方法、現象和結果、圖譜等。質量和穩定性研究:空白和校正情況、取樣量、溶液稀釋和配制步驟、測定步驟、測定數據、現象、異常情況及處理等。常見問題包括以下方面。

2.2.7.1以實驗方案設計或實驗方法代替記錄,未對實驗過程進行記錄。如在溶出度線性試驗中,原始記錄和申報資料中均描述為:“……精密量取續濾液1ml至25ml量瓶中,加溶出介質至刻度,搖勻,作為溶液①。分別精密量取溶液①5ml、25ml、1ml、5ml,分別置……”,所述使用溶液①的量為36ml,超過了所配溶液的量(25ml);以實驗方案代替實驗記錄,實驗時未及時記錄,與實驗方案相比有變化的地方,記錄中未注明。如果從實驗的可重現性進行核查,疑似存在真實性問題。方案或實驗方法中樣品、溶劑、濃度等量一般以“……左右”或“約……”等表示,而實驗過程中實際的取樣稱量、體積、溫度等必須是具體的測定數值。

2.2.7.2實驗過程沒有取樣量、操作步驟,測定數據,只記錄了實驗結果,記錄不完整。如果不是在線記錄重量、體積、溫度等,一般應該有即時的數據記錄。如在工藝摸索中,考察物料的流動性,只記錄了結果:“流動性差、不易操作”,無具體數據。

在實際研究中,相關人員是通過樣品的休止角及流動時間對樣品的流動性進行的評價的,只有通過比較休止角及流動時間,才能在處方篩選過程中,對變化的趨勢作出判斷,才能對各處方的流動性、操作性做出比較。

2.2.7.3未及時記錄實驗中操作等的變化,影響結果的準確性。如有關物質檢測限,原始記錄和申報資料進樣量均為20μl,圖譜顯示進樣量為10μl。實際情況是有關物質檢測限測定中,當樣品稀釋至第三步時,根據圖譜中信噪比情況估計減半樣品濃度可接近檢測限。試驗中為簡化操作步驟,直接將20μl進樣量減少為10μl進行考察,但在記錄中由于慣性思維仍按照進樣量為20μl計算為0.42ng(稱樣量10.45mg/稀釋體積500000ml×進樣量20μl=0.42ng),實際圖譜顯示進樣量為10μl,所以檢測限應為0.21ng。

2.2.7.4在一些合成工藝摸索實驗中,對中間體的控制采用HPLC法,只是提供了圖譜和數據,沒有相關的方法。對方法的適用性和有效性無從判斷。

2.2.7.5在進行處方篩選時,應詳細記錄各處方中原輔料的使用量、配制過程及工藝參數,這些都是處方篩選的目標。如處方篩選原始記錄中,不同處方的設計方案沒有具體操作數據,如處方中各輔料無具

體稱量數據,粘合劑無具體配制過程;原料藥投料缺少折算公式。

2.2.7.6生產工藝缺乏系統的研究過程的描述和總結,缺乏從小試到放大生產的整個研究過程的推進的體現。在小試到中試放大過程中工藝參數、原輔料的變化等都應該有明確的記錄,有變化的理由等說明,減少隨意性,保證科學性。如制劑中試放大樣品制備委托其他公司進行,從小試到中試放大工藝參數等進行了調整變化,未說明變化的具體情況,也沒有說明變化的原因。

2.2.7.7需要進行空白試驗或系統適用性試驗的,應對空白試驗或系統適用性試驗進行記錄,包括溶液配制、操作步驟、結果等。如空白滴定未記錄具體的體積及相應的電位值,僅給出了0.1ml,且僅作一次空白,每個方法學驗證未按要求做空白校正,甚至中間精密度(由另一個檢驗員測定)也未進行空白校正。

2.2.7.8實驗前需要進行校正的儀器設備,應該記錄校正情況,包括使用的試劑、簡述校正步驟、校正結果等。熔點儀、pH計、滲透壓等使用前需要進行校正,應記錄校正過程和結果;采用其他試驗的數據或方法,應記錄來源,以保證數據的準確性。

2.2.7.9使用UV、IR、HPLC等儀器測定時,一定要及時記錄,包括樣品的配制過程,以保證所用的樣品、溶劑、溶液濃度等是正確的。只留有圖譜,不能說明圖譜代表的就是所測的樣品,應與原始記錄相對應。如UV鑒別試驗,申報資料中提及對照品、輔料進行UV掃描并給出結果,但原始記錄中未見相關試驗記錄,試驗無法溯源,對其真實性產生質疑。

2.2.7.10在研究過程中,所有的研究內容(成功的或失敗的)、圖譜等都應該保留并詳細記錄,保證研究軌跡清楚且可溯源,以說明所確定方法的可行性、結果的準確性;儀器的維修、保養記錄也要注意留存,以便于在有異?,F象時進行影響因素分析。

2.2.7.11在進行輔料干擾試驗、回收率等研究時,要對空白輔料的配制有詳細的記錄,包括稱量、配制過程等;應該對所配制的標準溶液、儲備液、輔料等進行編號,在以后使用時,也要記錄相應的編號,通過編號可以回溯,找到配制記錄。

2.2.7.12按照藥典附錄進行的試驗和不需要作方法學研究的檢查項目.如:熔點、溶解度、pH值、氯化物、可見異物、不溶性微粒等,要按照規定的方法進行操作,注意及時記錄實驗方法,同時要記錄環境溫濕度、取樣量、溶劑使用量、具體的操作步驟、現象等,保證最終數據是按照規范操作方法的要求得到的,以證明數據的準確性。

2.2.8實驗結果

準確記錄計量觀察指標的實驗數據和定性觀察指標的實驗變化。對于需要準確記錄實驗數據的,除非是在線記錄,均應該在讀取每個數據時,及時記錄在試驗記錄本上,并且在記錄中明確給出計算方法和公式。使用Excel進行計算,提交的原始記錄中應該附有打印的相應測量數據、計算結果及表格,計算機中應該保存有相應的原始文檔,在現場核查時應該能夠溯源。

常見問題:

①原始記錄中沒有峰面積的記錄、無計算公式,只有結果,缺少原始性。大部分實驗結果都是在電腦上用Excel計算。無峰面積的記錄是由于數據表格是粘貼在記錄中,沒有粘牢,造成數據表丟失。

②含量測定研究未給出計算公式,且未按質量標準規定要求計算:未扣除干燥失重計算含量。

③試驗時數據記錄臨時記錄在草稿本或一張紙上,事后謄寫。

2.2.9結果分析

每次(項)實驗結果應做必要的數據處理和分析,并有明確的文字小結。尤其處方工藝篩選、質量研究方法篩選和驗證工作中,應該在每次試驗結束后,對研究結果進行分析和評價,包括:從現有實驗結果可以得到的結論,方法是否可行,尚需要進行哪些優化,下一步工作的目標等。

2.2.10實驗人員

應記錄所有參加實驗研究的人員。常見問題:實驗人員沒有及時簽名。要加強復核工作,關注人員離職時原始記錄和研究工作的交接。


3、藥品研發機構應該建立對原始記錄的管理制度和研發質量控制體系

雖然在《藥品現場核查管理規定》中對于藥學研究,沒有對管理制度的核查要求,但是為了保證藥學研究質量,確保藥品研發規范有序標準化地開展,藥品研發單位應該結合本單位和研發的實際情況,按照《藥品研究實驗記錄暫行規定》的要求,參照《藥物非臨床研究質量管理規范》等建立相應的質量管理體系,對于原始記錄的管理應該包括以下內容:

①實驗記錄必須記錄的內容;②復核:由誰復核、何時復核、對復核的要求;③電子文檔、電子圖譜的保存辦法;④儀器使用記錄格式及保存。應該包括:實驗項目、使用人員、時間、狀況(如果出現故障,記錄故障情況、維修情況等);⑤申報資料整理完成后,申報資料的校對、原始記錄的歸檔及保存;⑥人員調動時,原始記錄的交接;⑦涉及物料轉運、交接的,對相應的憑證、記錄等證明性資料的保存,應包括:出入庫記錄、交接記錄、郵寄憑單、轉運人員的交通票據(火車票、可以是復印件)等;⑧不同研究組織間研究信息和工作的銜接,包括處方工藝研究與質量研究之間研究工作的銜接、樣品試制與臨床、藥理毒理研究工作之間的銜接等。

藥品注冊研制現場核查是在藥品研制工作結束后進行的,屬于事后核查,對原始記錄進行核查,即要求申請人提供相應的原始記錄,證明其進行了相應的研制工作。原始記錄必須做到真正原始,一要能反映試驗現場狀態的全部信息,二要能夠再現,具備重現性。這就要求在研究過程中,應該在進行實驗(實驗、觀察、調查或資料分析)的同時,第一時間將實驗依據、所有使用的儀器設備、物料及其量、實驗操作步驟、觀察到的試驗現象、測定的數據、結果記錄在試驗記錄本上;對于可以保存電子圖譜和電子數據的試驗,要及時保存在數據工作站;對于一些熱敏紙打印的實驗數據及時復印保存;電子化原始記錄應該保證是第一手記錄,對于修改等應該有相應的記錄和控制。

在藥品研發中,也要做到“寫你所做、做你所寫、記你所做”,即按照實際情況建立制度、設計試驗方案,實驗過程中嚴格遵守制度,按照試驗方案進行試驗,試驗過程中,及時如實記錄所進行的工作,以此來保證申報資料的真實、準確、完整。

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